▲ 정상적인 면역반응에서는 킬러 T세포가 항원 자극에 의해 활성화되어 바이러스에 감염된 세포만 선택적으로 제거하여 바이러스 증식을 제어하고 환자의 빠른 회복을 돕는다. 하지만 인터류킨-15에 의해 비특이적으로 과잉 활성화된 킬러 T세포는 정상 세포까지 무작위적으로 공격하여 과도한 조직 손상을 유발하고 중증 질환을 일으킬 수 있다. 향후 연구를 통해, 이러한 비특이적 과잉 면역반응이 작동하는 질병들을 찾아낼 수 있고 이를 제어하는 신약 개발이 가능할 것으로 기대된다.(그림 및 설명=KAIST)  © 특허뉴스

바이러스를 제거해야 할 면역세포가, 왜 때로는 우리 몸을 공격할까?

KAIST와 충남대 의대 공동연구팀이 ‘킬러 T세포’의 비정상적 활성화 원인과 조절 메커니즘을 세계 최초로 규명하며, 면역 과잉 반응을 제어할 새로운 치료 전략을 제시했다. 이번 연구는 국제학술지 'Immunity'(10월 31일 자)에 게재됐다.

“방어자에서 파괴자로”... 킬러 T세포의 폭주 원인 규명

‘킬러 T세포’(CD8+ T세포)는 바이러스에 감염된 세포를 정확히 찾아내 제거하는 우리 몸의 면역 최전선 전사다. 하지만 과도하게 활성화될 경우 감염되지 않은 정상 세포까지 공격해 염증과 조직 손상을 유발하고, 심한 경우 자가면역질환이나 중증 바이러스성 간염으로 이어진다.

KAIST 의과학대학원 신의철·박수형 교수 연구팀과 충남대 의대 은혁수 교수팀은 이 같은 비정상적 면역 폭주 현상의 근본 원인을 밝혀냈다.

연구진은 면역물질 중 하나인 인터류킨-15(IL-15)가 킬러 T세포를 과도하게 흥분시켜 정상 세포까지 공격하도록 만든다는 사실을 확인했다. 즉, IL-15가 존재하면 킬러 T세포가 감염 여부와 상관없이 무작위로 공격하는 ‘비특이적 활성화’ 상태에 빠지는 것이다.

“면역의 브레이크는 칼시뉴린–NFAT”... 과열된 면역 반응 제어 원리 밝혀

연구팀은 또 IL-15가 킬러 T세포 내부의 칼슘 농도 변화를 유발해 ‘칼시뉴린(calcineurin)–NFAT’ 단백질 신호 경로를 활성화시키며, 이 경로가 T세포의 과열된 반응을 조절하는 ‘브레이크’ 역할을 수행함을 밝혀냈다.

즉, 이 신호 경로가 정상적으로 작동하면 T세포의 폭주를 억제하지만, 억제제가 잘못 작동하면 오히려 면역 과활성화가 악화될 수 있음을 보여준 것이다.

실제로 일부 면역억제제가 이 칼시뉴린 경로를 차단함으로써, 면역을 약화시키는 대신 비정상적인 T세포 활성화를 촉진할 수 있음도 확인됐다. 이는 면역억제제를 사용할 때 환자의 면역 반응 상태에 따라 약제 선택을 달리해야 함을 시사한다.

“진단과 치료의 실마리”... 비정상 면역 활성화의 분자 마커 발견

연구팀은 유전자 분석을 통해 IL-15에 의해 비정상적으로 활성화된 킬러 T세포에서만 나타나는 특정 유전자 세트(마커) 를 발견했다.

이 마커는 실제 급성 A형 간염 환자의 킬러 T세포에서도 증가하는 것이 확인되어, 향후 면역 질환 진단 지표나 맞춤형 면역치료제 개발 타깃으로 활용될 가능성을 열었다.

“면역은 양날의 검… 폭주를 제어해야 생명을 지킨다”

신의철 교수는 “우리 몸의 킬러 T세포는 단순한 방어자가 아니라, 염증 환경에 따라 ‘비특이적 공격자’로 변할 수 있음을 보여준 연구”라며 “이러한 비정상적인 활성화를 정밀하게 조절하면, 난치성 면역질환에 대한 새로운 치료법을 개발할 수 있을 것”이라고 말했다.

이번 연구는 KAIST 의과학대학원 이호영 박사와 김소영 박사과정생이 공동 제1저자로 참여했으며, 면역 과잉 반응의 분자적 기전을 규명한 세계적 성과로 평가받고 있다.

논문명은 TCR signaling via NFATc1 constrains IL-15-induced bystander activation of human memory CD8+ T cells이다.