▲ 만성골수성백혈병 표적항암제(TKI)가 유도하는 리보솜 충돌과 ZAK 의존적 암세포 사멸 기전(그림 및 설명=KAIST)  © 특허뉴스

항암제가 암세포를 제거하는 근본 원리가 새롭게 밝혀지며, 약물 내성이라는 치료 한계를 뒤집을 수 있는 과학적 단서가 제시됐다. 암세포의 성장을 돕던 단백질이 치료 과정에서는 오히려 사멸을 유도하는 ‘이중 역할’을 수행한다는 사실이 확인되면서, 표적항암제의 작용 메커니즘이 한 단계 진화했다는 평가다.

KAIST는 생명과학과 임정훈 교수 연구팀이 의정부을지대학교병원 혈액암센터 김동욱 교수, UNIST 김홍태 교수와 공동으로 만성골수성백혈병 항암제 반응을 조절하는 새로운 분자 기전을 규명했다고 밝혔다.

만성골수성백혈병은 조혈모세포에 유전적 이상이 발생해 ‘BCR::ABL1’ 단백질이 생성되면서 발병한다. 해당 단백질은 지속적인 성장 신호를 전달해 암세포 증식을 유도하며, 이를 억제하는 표적항암제가 표준 치료로 활용되고 있다. 그러나 일부 환자에서는 약물 내성으로 치료 효과가 떨어지는 문제가 지속적으로 제기돼 왔다.

연구팀은 항암제가 세포 내부의 단백질 생산 과정에 미치는 영향을 분석하는 과정에서 핵심 단서를 찾아냈다. 항암제가 투입되면 단백질을 생성하는 리보솜의 흐름이 뒤엉키며 서로 충돌하는 ‘리보솜 충돌’ 현상이 발생하고, 이로 인해 세포 내 강한 스트레스 반응이 유도된다. 결국 이 과정이 암세포의 자멸을 촉진하는 결정적 요인으로 작용한다는 것이다.

이번 연구의 핵심은 ZAK 단백질의 ‘두 얼굴’이다. 평상시에는 AKT 신호 경로와 결합해 암세포의 성장과 생존을 돕는 역할을 수행하지만, 항암제 치료가 시작되면 리보솜 충돌을 감지하는 센서로 전환되며 암세포 사멸을 유도하는 감시자로 기능한다. 동일 단백질이 상황에 따라 정반대의 역할을 수행한다는 점을 세계 최초로 입증한 성과다.

연구팀은 환자 유래 백혈병 세포를 통해 해당 기전을 실증했다. 리보솜 충돌을 증가시키는 약물을 병용할 경우 항암 효과가 크게 향상됐으며, 반대로 ZAK 기능이 저하된 경우 항암제 반응성이 감소하는 것으로 나타났다. 이는 ZAK 활성과 리보솜 스트레스 반응 수준이 치료 효과를 좌우하는 핵심 변수임을 보여준다.

또한 이번 연구는 환자별 ZAK 활성 상태를 기반으로 치료 반응을 예측하고, 맞춤형 병용 치료 전략을 설계할 수 있는 가능성을 제시했다. 특히 약물 내성 환자에서 치료 효과를 높일 수 있는 새로운 접근법으로 이어질 수 있다는 점에서 의미가 크다.

임정훈 교수는 “세포가 비정상적인 단백질 합성을 감지해 이를 사멸 신호로 전환하는 과정이 치료에 중요한 역할을 한다는 점을 확인했다”고 설명했다. 제1 저자인 박주민 박사는 “리보솜 충돌이 암세포 사멸을 결정하는 핵심 스위치임을 규명한 만큼, 다양한 암종으로 연구를 확장해 나갈 계획”이라고 밝혔다.

KAIST 박주민 박사가 제1 저자로 참여한 이번 연구 결과는 혈액학 분야 국제 학술지 Leukemia에 3월 30일 온라인 게재됐다. 연구진은 향후 리보솜 스트레스 기반 치료 전략이 표적항암제의 효과를 극대화하고 내성 극복의 새로운 해법으로 이어질 것으로 기대하고 있다.

논문명은 BCR::ABL1 tyrosine kinase inhibitors induce ribosome collisions to activate ZAK-dependent ribotoxic stress and apoptosis in chronic myeloid leukemia이다.