국내 연구진이 에이즈를 일으키는 인간면역결핍바이러스(HIV)의 RNA를 직접 분해, 감염을 억제하는 RNA 분해효소를 찾아냈다. 에이즈 치료를 위한 백신개발 연구에 기여할 것으로 기대된다.
[*에이즈: 면역세포의 일종인 CD4 양성 T-림프구가 파괴되는 후천성 면역결핍증후군. 세계적으로 4,500만 명이 감염되어 있고, 연간 300만명이 사망하는 질환]
[**RNA: 핵산(nucleic acids)의 일종이며 단일사슬로 이루어져 있고 HIV의 유전체는 DNA가 아닌 RNA로 이루어져 있다.]

서울대 생명과학부 안광석 교수 연구팀 유정민 박사과정 연구원이 주도한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구자지원사업(창의)의 지원을 받았고 연구결과는 네이처 메디슨지(Nature Medicine) 7월 21일자 온라인판에 게재되었다.
*논문제목: The ribonuclease activity of SAMHD1 is required for HIV-1 restriction
 
연구팀은 SAMHD1이 RNA분해효소 활성을 갖고 HIV-1 유전체 RNA를 분해하여 감염을 억제한다는 것을 알아냈다. 특히 염기서열에 관계없이 HIV-1 RNA만을 특이적으로 인식하여 분해한다는 것이다.
[*SAMHD1: 626개 아미노산으로 이루어진 단백질로 이 단백질을 만드는 유전자에 돌연변이가 생기면 아카디-구띠에르 증후군, 루푸스 같은 자가면역질환을 일으키는 것으로 알려져 있으나 자세한 생물학적 기능은 알려져 있지 않다.]
 

▲ 그림 1. SAMHD1에 의한 HIV-1 억제HIV-1을 형광단백질로 표지한 결과 정상적인 야생형 SAMHD1이 발현되는 세포(왼쪽)에서는 HIV-1 증식이 억제되어 형광이 보이지 않는 반면, RNA분해효소 기능이 제거된 돌연변이 SAMHD1-D207N이 발현되는 세포(오른쪽)에서는 HIV-1 증식으로 인해 녹색 형광이 보인다.      © 운영자

SAMHD1이 HIV-1 감염억제 기능이 있다는 것은 알려져 있었으나 정확한 작용기전에 대해서는 알려지지 않았었다.
연구팀은 세포내 염기의 농도가 SAMHD1의 RNA분해효소 활성화 여부를 조절하여 감염여부에 영향을 미칠 수 있음을 알아냈다.
염기농도가 낮은 세포에서 HIV 증식이 억제되는 것이 기존에는 HIV 증식에 필요한 역전사효소가 기능을 할 수 없기 때문이라고 알려져 있었다.
[*염기: 핵산(DNA, RNA)을 이루는 단위체로서 DNA에 존재하는 염기는 시토신(C), 티민(T), 아데닌(A), 구아닌(G)이며, RNA에는 티민(T) 대신에 우라실(U)이 존재한다.]
[**역전사효소(reverse transcriptase):  RNA를 주형으로 하여 이에 상보적인 서열의 DNA를 합성하는 효소를 말한다.]
 

▲ 그림 2. HIV-1 생활사와 SAMHD1에 의한 HIV-1 억제 기작(1) HIV 생활사. HIV가 세포속으로 침투한 후 외피속에 들어있던 유전체인 RNA가 세포질에 노출된다. HIV 역전사효소에 의해 cDNA가 합성되고, 이는 핵속으로 이동하여 숙주 염색체에 삽입되어 영구적으로 감염된다. 이 후 HIV 복제가 활성화 되면 이로부터 수많은 HIV 자손이 증폭되어 다른 세포를 감염시키고 에이즈 질환이 심화된다. (2) SAMHD1의 항-HIV 작용 기전. SAMHD1 RNA분해효소가 HIV RNA를 특이적으로 인식하고 분해함으로써 역전사가 이루어지지 않기 때문에 HIV 감염을 억제한다.     © 운영자

하지만 연구팀은 염기농도가 낮아지면 SAMHD1의 RNA분해효소활성이 높아지면서 HIV RNA를 직접 분해하여 감염이 억제되고, 반대로 염기농도가 높아지면 SAMHD1이 비활성화된다는 것을 밝힘으로써 염기가 SAMHD1의 활성 조절자임을 입증하였다.
현재 시판중인 많은 항-HIV 약품들은 염기농도를 조절하거나 역전사효소를 무력화시키도록 제조된 것인데, 이번 연구결과로 인해 관련 연구가 활발해 질 것으로 예상된다.
 

▲ 그림 3. SAMHD1 RNase 기능이 dNTP 농도에 의해 조절되고, dNTPase가 아닌 RNase 기능이 HIV-1 억제의 직접적인 작용기전이다.     © 운영자

 
 
안 교수는 “HIV는 빠른 속도로 돌연변이를 일으켜 그간 효과적인 백신개발에 어려움이 있었지만, SAMHD1은 돌연변이에 상관없이 RNA를 분해할 수 있기 때문에 이번 연구결과가 새로운 개념의 백신 개발 연구로 이어질 수 있을 것”이라고 밝혔다.
 
기대효과
SAMHD1은 HIV 뿐 아니라 RNA를 유전체로 가지고 있는 다른 레트로바이러스 억제가 있을 것으로 예상된다. 백혈병을 일으키는 RNA종양바이러스도 레트로바이러스이다.
현재 시판중인 다수의 항-HIV 백신약품들이 역전사효소와 dNTP 조절을 타겟으로 한 것들인데, 본 연구결과는 이들 약품의 개량 혹은 새로운 개념의 혁신적인 백신 개발에 활용이 가능할 것이다.
최근 면역학 분야 핵심 관심사 중의 하나가 핵산-매개성 면역반응이다. 즉 바이러스와 박테리아 핵산 물질, 혹은 결함이 있는 핵산을 인식하고 제거하는 선천성 면역기전이 존재할 것으로 믿어지고 있다. 본 연구결과는 SAMHD1의 천연 타겟이 인간 유전체의 42%를 차지하는 레트로엘리먼트(retroelement)일 것으로 제시한다. 레트로엘리먼트는 진화적으로 레트로바이러스가 침입-증식을 반복하면서 숙주 염색체상에 남겨 놓은 핵산 쓰레기 물질이다. 레트로엘리먼트는 유전체불안정을 일으켜 암과 같은 여러 가지 질환을 일으키는데 SAMHD1은 이와 관련된 질환연구에 응용될 수 있을 것이다.
 
용 어 설 명
- Nature Medicine: 네이처출판그룹이 매월 발행하는 의학분야 국제학술지
 
- HIV(인간 면역결핍 바이러스): 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 일으키는 원인 바이러스로 보통 이 바이러스에 감염된 상태를 HIV 또는 HIV 감염이라고 한다.
감염되면 우리 몸에 있는 면역세포인 CD4 양성 T-림프구가 파괴되므로 면역력이 떨어지고 그 결과 각종 감염성 질환과 종양이 발생하여 사망에 이를 수 있다.
인체의 면역력이 상당히 저하되어 이러한 감염증과 종양이 나타나기 시작하는 상태를 에이즈 또는 후천성 면역 결핍증이라고 한다.
 
- RNase(RNA분해효소): RNA에 작용하여 뉴클레오티드간의 인산에스테르결합을 끊고, 분자 중합을 해제하는 리보핵산가수분해효소. 분해산물로서 모노뉴클레오티드 및 올리고뉴클레오티드를 생성하지만 유리인산은 생성하지 않는다.
 
- dNTP(디옥시리보뉴클레오티드): DNA를 이루는 단위체로 염기+당+인산으로 이루어진다.
 
- Reverse transcriptase(역전사효소): RNA를 주형으로 하여 이에 상보적인 서열의 DNA를 합성하는 효소를 말한다.
 
- Retroelement(레트로엘리먼트): 레트로바이러스로부터 유래된 유전물질로 숙주 유전체 속으로 삽입될 수 있고 스스로 증식할 수 있으며, 염색체상에서 이동이 가능하다.
인간 유전체의 42%를 차지하며 무작위작으로 염색체에 삽입됨에 따라 유전체 불안정성을 일으켜 많은 질환을 일으킬 수 있다.
 

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