▲ 5-FU 기반 항암치료 후 암 줄기세포의 활성화를 통한 재발 작용기작 / 5-FU 치료 후 증가되는 p53은 WNT3의 전사인자로 작용하여 WNT 신호전달계 활성화를 유도하며, 활성화된 WNT 신호전달에 의해 암 줄기세포가 활성화 되어 재발을 유도한다. 따라서, 5-FU와 WNT 신호전달계 억제제를 병용처리시, 암 줄기세포 활성화로 인한 암의 재발을 억제하여 환자 사망률을 크게 증진 시킬 수 있다. 제공 : 연세대학교 최강열 교수  © 특허뉴스

대장암 치료 후 재발의 원인이 되는 암 줄기세포 활성화의 분자적 기전이 밝혀졌다.

한국연구재단은 연세대학교 최강열 교수 연구팀이 대표적 암 억제인자인 p53이 역설적으로 암 줄기세포 활성화를 도와 암 재발을 유도하는 것을 알아냈다고 4일 밝혔다.

대장암 등을 위한 표준 화학치료요법으로 5-플루오로 우라실(5-FU) 기반 복합요법이 자리 잡은 지 오래되었지만, 치료 후 재발 시 나타나는 암 줄기세포 증가와 관련된 기전은 잘 알려지지 않았다.

연구팀은 먼저 대장암 환자의 암세포를 배양해 만든 오가노이드(organoid)와 대장암 생쥐모델을 이용, 5-플루오로 우라실 치료 후 암 줄기세포가 활성화되는 것을 확인했다.

미니장기처럼 암 환자 특이적인 조직 특징이나 생리 활성을 재현하는 암 오가노이드는 일종의 환자 아바타 모델로 임상 적용 가능성 확인에 주로 이용된다.

나아가 치료 후 암 재발과정에서 p53이 WNT 신호전달계를 자극, 암 줄기세포 활성화를 유도하는 것을 밝혀냈다.

▲ 5-FU 기반 항암제 처리 후의 p53의 기능적 양면성 / 5-FU 치료 후 증가되는 p53은 DNA 손상에 의한 암세포 억제 기능과 동시에 암 줄기세포 증가를 통해 궁극적으로는 암 재발을 유도하는 양면성을 가지고 있다. 제공 : 연세대학교 최강열 교수  © 특허뉴스

장(gut) 줄기세포를 배양, 장 오가노이드를 처음 제작, 2009년 보고한 네덜란드 후브레흐 대학 한스 클레버 교수 연구팀과의 공동연구로 유전자 가위를 이용하여 p53이 소실된 장세포 유래 오가노이드를 확보, p53의 이같은 역할을 정교하게 검증했다.

이같은 결과는 5-플루오로 우라실의 약효 극대화와 재발 억제를 위해 WNT 신호억제제의 병용치료 필요성을 뒷받침한다.

실제 환자 암세포 유래 오가노이드와 대장암 세포를 이식한 동물 모델에서 WNT 신호전달계를 억제하는 화학물질을 함께 처리 하자 5-플루오로 우라실에 의한 암 줄기세포 활성화가 저해되고, 단독처리 이후 발생하는 종양의 재성장이 억제됨을 검증, WNT 신호저해제가 효과적일 수 있음을 제시하였다.

대표적 암 억제인자 p53의 암 줄기세포 활성화라는 상반된 역할을 밝혀내는 한편 그를 저지할 분자표적을 제시한 이번 연구성과는 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 10월 21일 게재되었다.