▲ 지방산-저산소유도인자 신호전달 체계 개념도 및 3차원 암미세환경 모델 / PDMS 기반 3차원 배양칩을 이용하여, 암세포(붉은색)와 지방세포(노란색)가 인접해 있는 종양미세환경을 구축하였음. 이 시스템을 통해 종양인접 지방세포가 암세포에 지방산을 제공하여 암세포의 전이능을 증가시키는 지방산-저산소적응 유도인자 경로를 밝힘. 출처 : 서울대학교 전양숙/서지은  © 특허뉴스

암 미세환경은 암세포 및 암세포와 인접하는 다양한 기질세포들에 의해서 이루어진다. 최근 암을 악화시키는 주요원인으로 비만이 주목을 받고 있어, 기질세포들 중 암주위에 있는 지방세포(Cancer-associated adipocytes, CAAs)와 암세포와의 상관관계를 밝히는 것이 중요해졌다.

지방세포에서 분비된 염증촉진인자 혹은 아디포카인에 의해 암세포의 성장 및 전이가 촉진된다고 밝혀지고 있으나, 암 주위의 지방세포에서 분비되는 지방산에 의한 영향에 대해서는 연구가 미진하다.

암세포와 함께 공존하여 영향을 주고받는 암세포-지방세포 상호 관계를 연구하기 위해, 기존에는 주로 트랜스웰 시스템과 세포 배양액(culture supernatant)을 주입하는 실험들을 수행하였지만 지방세포에 의한 암 미세환경을 대변하지 못한다는 한계점이 제기됐다.

이러한 시기, 암 주위 지방세포에서 분비되는 유리지방산이 암세포의 전이를 심화시킨다는 연구결과가 나왔다. 비만이 암을 악화시키는 요인의 하나로 지목되는 가운데 암세포와 지방세포와의 상관관계에 대한 새로운 단서가 될 것으로 기대된다.

유리지방산(Free fatty acids, FFA)은 지방세포에서 지방질 분해로 생성, 분비되는 지방산으로 세포의 에너지원 또는 대사 및 성장을 위한 신호전달물질로 쓰인다. 특히, 암세포의 증식을 촉진시킨다는 연구도 이뤄지고 있다.

한국연구재단은 서울대학교 전양숙 교수 연구팀(제1저자 서지은)이 요코하마국립대 연구팀과 함께 지방세포의 지방산이 인접한 암세포를 자극하는 암전이 유발기전을 규명했다고 10일 밝혔다.

연구팀은 유리지방산이 암세포의 HIF-1α를 활성, 종양의 악성화를 유도할 수 있음을 보고(Communications Biology, 2020)한 데 이어 암세포에 지방산을 유입시키는 공급원이 무엇인지 알아내고자 하였다.

HIF-1α(Hypoxia-inducible factor-1α)는 상피세포인 암세포가 이동성과 침윤성을 지닌 중간엽 성격의 세포로 변하는 현상(EMT)에 관여하는 다양한 유전자의 발현을 유도하는 전사인자로 HIF-1α 발현이 증가하면 예후가 나쁘다고 여러 암에서 보고되었다.

암세포와 다른 세포와의 상호관계를 알아보기 위해 기존에는 다른 종류의 세포로부터 획득한 배양액을 배양 시 혼합하거나 상하로 구획이 나뉜 배양칩에 세포를 함께 배양하는 간접적인 방식으로 접근하였다.

반면 연구팀은 지방세포와 암세포가 직접 접촉하여 자라도록 산소투과율이 높은 실리콘 소재(PDMS)를 이용, 세포가 3차원의 원형 구조를 가지며 서로 붙어 자랄 수 있는 3차원 배양칩을 제작하고 암세포와 지방세포를 적정 비율로 함께 배양함으로써 실제 생체환경과 유사한 암 미세환경을 구현해냈다.

3차원 배양칩에서 세포를 함께 배양, 지방세포에서 분비되는 지방산이 인접한 암세포의 HIF-1α를 활성화시키는 자극원임을 밝혔다.

1,700여개 구획(각 500㎛)으로 된 칩에 여러 조합의 세포를 공배양 하여 타원체(spheroids)로 자라는 세포군집의 조밀한 정도를 비교한 결과, 암세포와 지방세포를 함께 배양할시 조밀도가 30% 가량 낮아졌다. 암세포가 활발히 움직인 것이다.

실제 유리된 지방산을 화학적으로 제거한 경우 암세포의 전이능 에는 큰 변화가 없는 것으로 나타났다.

나아가 형광표지 된 암세포를 지닌 생쥐모델의 복강(결장)에 지방산을 주입하고, 형광신호를 통해 암세포의 이동을 추적한 결과 암세포가 결장에서 간 및 두부까지 퍼져나간 것을 확인하였다.

반면 HIF-1α를 억제하는 간섭 RNA 조각을 지방산과 함께 주입한 경우, 암세포의 이동이 절반으로 줄어들었다. 지방산에서 HIF-1α 로 이어지는 신호가 암세포의 전이능 조절에 관여함을 동물모델을 통해 검증한 것이다.

구축된 3차원 배양칩은 지방세포 외에도 여러 종류의 기질세포와 암세포간의 상호관계 규명에 활용할 수 있을 것으로 기대된다.

이번 연구의 성과는 생체재료 분야 국제학술지 바이오머티리얼스(Biomaterials)에 2020년 12월 29일 게재되었다.