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전이성 암 환자 면역세포 기능 회복시켜 치료 길
임상시험 중, 면역항암치료제 개발 기대
특허뉴스 박미희기자 기사입력  2017/06/21 [15:24]


 미래창조과학부(장관 최양희) 기초연구지원사업(개인연구), 차세대신약기반기술개발사업 등을 수행한 강창율 교수(서울대) 연구팀은 “특정 단백질(인터루킨21*)이 전이암, 말기암 환자의 감소 또는 소실된 체내 면역세포(자연살해세포*) 기능을 회복한다는 사실”을 최초로 밝혔다.
      * 인터루킨-21(IL-21, Interleukin-21) : 몸 안에 들어온 세균이나 바이러스 등을 체내 면역계가 맞서 싸우도록 자극하는 단백질
      * 자연살해세포 : 종양 세포나 바이러스 감염 세포를 자발적으로 죽이는 세포
 
암세포 표면에는 면역세포가 암세포를 제거할 수 있도록 돕는 주조직성 복합체Ⅰ*가 있다. 하지만 전이암, 말기암 환자의 경우 주조직성 복합체Ⅰ가 감소 또는 소실되어 체내 면역세포인 T 세포가 암세포를 제거할 수 없게 된다. 동시에 다른 면역세포인 자연살해세포는 기능을 상실해 환자 치료에 어려움이 있다.
      * 주조직성 복합체 I (MHC class I): 체외에서 들어온 항원과 결합해 세포독성 T세포 등에게 항원을 제시하고 체내 면역반응을 일으키게 하는 분자
 
 연구팀은 주조직성 복합체I(MHC class I)를 소실한 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실(exhaustion*)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔으며, 사이토카인*인 인터루킨-21이 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)를 회복시켜 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혔다.
      * 기능소실(exhaustion) : 면역 세포가 과다하게 활성화되어 그 기능이 저하되는 현상
      * 사이토카인 : 신체의 방어 체계를 제어하고 자극하는 신호 물질. 면역 체계에서 중요한 역할을 한다고 알려짐
 
 강창율 교수와 서형석 연구원(서울대)의 이번 연구는 세계적인 학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 6월 6일자에 게재되었다.

  논문명과 저자정보 
  논문명 : IL-21 mediated reversal of NK cell exhaustion facilitates anti-tumour immunity in MHC class I deficient tumours
   저자 정보: 강창율 교수(교신저자, 서울대), 서형석(제1저자, 서울대)
 
□ 논문의 주요 내용

 1. 연구의 필요성
  암세포는 체내 면역세포인 T 세포에 의해 제거될 수 있지만, 전이암/말기암 환자일수록 암세포 표면의 주조직성 복합체 I * (MHC class I)가 감소 혹은 소실되면 T 세포가 인지하지 못하는 결과를 초래하여 T 세포가 암세포를 제거하지 못하게 된다.
       * 주조직성 복합체 I (MHC class I): 체외에서 들어온 항원과 결합해 세포독성 T세포 등에게 항원을 제시하고 체내 면역반응을 일으키게 하는 분자

  일반적으로 이러한 암세포는 자연살해세포*에 의해 제거되는 것으로 알려져 있지만 실제 자연살해세포의 기능 또한 정상적이지 않아 암이 쉽게 재발 및 전이되어 이에 대한 원인과 치료 방법에 대한 연구가 필요하다.
       * 자연살해세포 : 종양 세포나 바이러스 감염 세포를 자발적으로 죽이는 세포
 
 2. 연구 내용
  연구팀은 주조직성 복합체 I (MHC class I) 소실 암세포가 자연살해세포에 의해 초기에 제거 되지만 장기적으로는 자연살해세포의 기능 소실 (exhaustion)을 유도해 암이 진행/전이 된다는 것을 밝혔다. 또한 이런 과정에서 암세포가 면역체계를 피할 수 있는 면역회피 현상이 나타난다는 사실을 밝혔다.

  이번 연구를 수행하기 위해 크리스퍼/카스9 (Cripsr/Cas9)*이라는 유전자 가위를 이용하여 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)를 제거한 세포를 만들어 생쥐에 이식 후 면역회피 현상이 일어나는 전이/말기암 모델을 만들었다.
     * 크리스퍼/카스9 (Cripsr/Cas9): 동 식물 유전자에 결합해 특정 염기서열을 자를 수 있는 기술

  연구팀은 암세포 표면의 주조직성 복합체 I (MHC class I)가 결핍된 자궁경부암 혹은 대장암을 이식한 생쥐의 자연살해세포의 기능이 소실되어 있고 그 표면에 PD-1*과 Tim-3* 분자가 발현되어 있는 것을 최초로 발견하였다.
     * PD-1 (Programmed Death-1): 면역관문 분자 중 하나로 암세포의 PD-L1/L2와 상호작용하여 면역세포의 기능소실과(exhaustion) 관련이 있다고 알려져 있음
     * Tim-3: (T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3): 면역관문 분자중 하나로 암세포의 Galectin-9과 상호작용하여 면역세포의 기능소실과(exhaustion) 관련이 있다고 알려져 있음

  PD-1과 Tim-3가 발현되어 있는 자연살해세포의 기능이 기존에 연구팀이   개발한 BVAC* 투여에 의해서 회복되는 것을 확인하고, 이 메커니즘을 밝히기 위해 BVAC이 분비하는 사이토카인에 관심을 가지고 연구를 진행하였다.
     * BVAC : 강창율 교수 연구팀에서 개발한 항암면역세포 치료제로 현재 임상 1상 진행 중인 의약품

  연구팀은 BVAC이 자연살해세포를 자극하여 분비하는 여러 사이토카인* 중 인터루킨21(IL-21)에 주목하게 되었고, 인터루킨21(IL-21)이 직접적으로 기능 소실된 자연살해세포의 기능을 회복시키는 것을 생쥐 모델 뿐 아니라, 암 환자의 자연살해세포에서도 확인하였다.
     * 사이토카인: 신체의 방어 체계를 제어하고 자극하는 신호 물질. 면역 체계에서 중요한 역할을 한다고 알려짐

  이를 통해 기능 소실된 자연살해세포(exhausted NK cells)의 기능이 사이토카인인 인터루킨21(IL-21)에 의해 회복되어 암세포를 제거할 수 있음을 세계 최초로 밝혀냈다.
 
 3. 연구 성과
  인터루킨21(IL-21)이 전이암/말기암 치료에 효과가 있음을 생쥐모델 뿐 아니라, 암환자의 암 조직으로부터 얻은 기능 저하 자연살해세포 실험을 통해서도 증명했다.

  이는 향후 항암면역치료에 있어서 인터루킨21(IL-21)의 중요성과, 전이암/말기암 환자들을 치료할 수 있는 새로운 방법을 제시했다고 볼 수 있다. 인터루킨21(IL-21)을 활용한 다양한 종류의 항암면역치료제가 개발될 것으로 기대할 수 있다.



▲     © 특허뉴스

그림설명 :  MHC class I 결핍 암에 침투된 기능 소실된 자연 살해 세포의 IL-21에 의한 기능 회복 모식도 MHC class I 분자가 결핍된 암세포가 지속적으로 자연살해 세포를 자극하면 자연살해 세포는 PD-1과 Tim-3 분자를 발현하면서 기능이 소실된다. 그러나 BVAC 투여에 의한 NKT 세포의 인터루킨-21(IL-21) 분비로 인해 기능소실된 자연세포의 기능이 회복되어 암세포를 사멸한다.


▲     © 특허뉴스

그림설명 :  주조직성 복합체 I (MHC class I)이 결핍된 암이식 동물 모델에서의 BVAC의 효과
실제 암환자의 세포를 모방한 주조직성 복합체 I이 결핍된 암세포와 정상 암세포를 일정비율로 섞은 암 이식 생쥐 모델에서 BVAC의 투여가 효과적으로 암세포를 사멸시키고, 생존율을 높이는 것을 확인할 수 있다.


▲     © 특허뉴스

그림설명 : 온전히 기능 소실된 자연살해세포의 인터루킨-21 (IL-21)에 의한 기능회복
온전히 기능 소실된 자연 살해세포 (Fully exhausted NK cell)을 분리하여 인터루킨-21 (IL-21) 을 처리하고 암세포가 이식된 면역결핍마우스에 투여하였을 때 그 기능이 회복되어 암세포를 효과적으로 사멸하는 것을 확인하였다.


기사입력: 2017/06/21 [15:24]  최종편집: ⓒ e-patentnews.com
 
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