김명옥 교수팀(경상대)이 외상성 치매*로 인한 뇌기능의 인지 저하의 원인을 세계 최초로 규명함으로써 새로운 치매 치료 가능성을 제시하였다고 미래창조과학부(이하 ‘미래부’)는 밝혔다.
* 외상성 치매 : 머리에 충격이 가해져 신경세포들의 일시적 및 지속적 기능이상으로 인한 인지기능 및 기억력 감소
 
김명옥 교수팀(경상대)의 이번 연구결과는 신경과학 분야의 세계적인 권위지인 신경과학지 ‘세레브랄 콜텍스’(Cerebral Cortex, IF= 8.685, JCR 상위 5% 해당)에 7월 10일 게재되었다.
 
물리적인 외부 충격으로 생기는 외상성 치매는 진단 받은 환자의 60%가 알츠하이머성 치매에서 나타나는 증상을 보이며, 만성적인 퇴행성 뇌질환으로 진행되는 것으로 알려져 있었지만, 지금까지는 인지 능력 및 기억력이 감소되는 원인이 명확하게 알려지지 않고 있었다.
 
연구진은 외상성 치매 쥐와 정상 쥐의 뇌를 비교 분석하여 외상성 치매 쥐에서 정상 쥐보다 뇌의 대뇌피질 및 해마 부위에서 c-Jun 인산화효소*(이하 JNK)의 활성이 증가되고 인지기능이 저하되는 것을 확인하였다.
 
이후 외상성 치매 쥐에 JNK의 활성을 억제시켜 관찰한 결과 일반 외상성 치매 쥐보다 인지기능이 현저히 개선되는 것을 확인하였다.
 
이는 JNK의 활성이 인지기능을 저하시키는 필수적 요인이라는 것을 의미한다.
 
* c-Jun 인산화효소 (JNK) : 세포의 증식과 유전자 발현 등을 조절하는 단백질 효소의 일종.
 
또한 외상성 치매가 JNK 활성으로 인해 알츠하이머성 치매로 악화될 수 있음을 확인하였다.
 
알츠하이머성 치매의 특징인 아밀로이드 베타* 생성, 신경섬유매듭*의 비이상적 형성, 염증 반응 유발, 신경세포 소실 등의 증상은 외상성 치매 쥐에서도 관찰되는데, 인위적으로 JNK의 활성을 억제시키면 위의 증상들이 월등히 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
 
이는 JNK 활성 억제가 외상성 치매 증상을 완화시켜 알츠하이머성 치매로 악화되는 것을 막는 중요한 역할을 하고 있음을 의미한다.
 
* 아밀로이드 베타 : 알츠하이머의 주된 발병원인 중 하나로써 세포 사멸과 인지기능을 감소시킴
* 신경섬유매듭 : 알츠하이머의 발병원인 중 하나로써 세포골격을 단단하게 만들어 세포가 사멸하게 하고 인지기능을 감소시킴
 
김명옥 교수는 “이번 연구는 인지기능 저하와 연관된 외상성 치매의 원인이 외상성 치매에서 알츠하이머성 치매로 악화될 때에도 중요한 영향을 끼치는 것을 밝혀, 치매 예방 및 이를 제어 가능한 새로운 치매 치료제 개발에 활용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.
 
미래창조과학부의 ‘뇌과학원천기술개발 사업’의 지원을 받은 본 연구는 현재 특허 등록이 진행되고 있으며, 이후 JNK 억제 물질 개발 및 JNK 활성이 다양한 퇴행성 뇌질환에 미치는 영향에 대한 후속 연구를 이어갈 예정이다.
 
논문명, 저자정보
 
- 논문명 : “Inhibition of c-Jun N-terminal kinase protects against brain damage and improves learning and memory after traumatic brain injury in adult mice”
- 저자 정보 : 샤픽 울 레만(제1저자, 경상대 박사과정), 아샤프 아마드(공동저자, 경상대 박사), 윤광호(공동저자, 경상대 박사과정), 메탑 칸(공동저자, 경상대 박사과정), 노만 빈 아비드(공동저자, 경상대 박사과정), 김명옥 (교신저자, 경상대 교수)
 
논문의 주요 내용
 
1. 연구의 필요성
외상성 치매는 뇌에 가해지는 외부 충격에 의해 빈번히 발생할 수 있는 질병으로써 뇌기능 상실 및 인지장애를 일으키는 질병이다.
 
외상성 치매로 진단 받은 환자의 60%가 알츠하이머성 치매와 같은 퇴행성 뇌질환으로 악화될 가능성을 가지고 있는 만큼, 어떤 원인을 통해 질병이 진행되는지에 대한 연구가 필요하다.
 
최근 알츠하이머성 치매의 주된 특징인 아밀로이드 베타의 생성, 비이상적인 신경섬유매듭 형성, 염증반응 유발, 신경세포의 소실 등의 증상이 외상성 치매에서도 동일하게 나타나고 있다는 것이 밝혀졌다.
 
다만 어떠한 경로를 통해 이러한 증상들이 유발되는지에 대해서는 명확하게 규명되지 않았다. 이로 인해 명확한 치료방법 또한 존재하지 않는 실정이다.
 
※ 알츠하이머성 치매에서 보이는 위 증상들은 치료하기 어려울 정도로 아밀로이드베타와 신경섬유매듭이 단단하게 뭉쳐있으나, 외상성 치매에서 나타나는 증상들은 알츠하이머성 치매처럼 강한 결합은 아님.
 
2. 발견 원리
JNK는 인산화효소인 만큼 다양한 단백질들의 인산화를 도와주는 역할을 한다. 최근전 세계 그룹들의 다양한 연구를 통해 JNK의 활성이 아밀로이드 베타 생성, 신경섬유매듭의 비이상적 형성, 염증반응유발, 신경세포 소실에 영향을 미친다는 것이 알려졌다.
 
외상성 치매는 다양한 증상들을 동반하는데, 그 중 아밀로이드베타 형성, 신경섬유 매듭의 비이상적 형성, 염증반응 유발, 신경세포 소실, 인지기능 저하 등의 증상이 JNK가 조절할 수 있는 증상들이라는 것을 발견했다.
 
이러한 정보를 바탕으로 두개골에 물리적 충격을 가한 외상성 치매 쥐와 정상쥐의 뇌를 비교 분석해 본 결과 JNK의 비이상적인 활성화가 눈에 띄게 증가할 뿐만 아니라 아밀로이드 베타 생성, 신경섬유매듭의 비이상적 형성, 염증반응 신경세포 소실 등이 악화 되어 있는 것을 확인하였다.
 
아밀로이드베타, 신경섬유매듭의 비이상적 형성, 염증반응, 신경세포 소실 등의 증상들이 JNK의 활성에 따라 변하는지 확인하기 위해, JNK 활성을 억제시킨 외상성 치매 쥐와 일반 외상성 치매 쥐를 비교분석 한 결과, JNK 활성을 억제 시킨 쥐에서 모든 증상들이 회복되는 효과를 확인할 수 있었다.
 
JNK 활성 억제시 외상상 치매에서 나타나는 증상이 완화되기 때문에 알츠하이머성 치매에서 나타나는 좀더 악화된 증상으로 발전될 수 있는 가능성을 조기 차단할 수 있다는 의미로, JNK의 활성이 외상성 치매의 원인일 뿐만 아니라 알츠하이머성 치매로 악화되는 원인이 될 수 있다는 것을 알 수 있었다.
 
3. 연구 성과
본 연구를 통해 JNK가 외상성 치매 뿐만 아니라 알츠하이머성 치매와 같은 퇴행성 뇌질환에서 나타나는 여러 증상들을 조절할 수 있다는 것을 최초 규명하였으며, JNK라는 인산화효소가 치매를 치료하는데 도움을 주는 효과적인 표적이 될 수 있다는 것을 확인하였다.
 
또한 인지기능 저하와 연관된 외상성 치매의 원인이 외상성 치매에서 알츠하이머성 치매로 악화될 때에도 중요한 영향을 끼치는 것을 밝혀, 향후 본 연구결과를 바탕으로 외상성 치매 및 알츠하이머성 치매와 같은 퇴행성 뇌질환 질병의 증상 완화를 넘어 통합조절 할 수 있는 표적인자의 발굴이 필요하며, JNK의 활성억제 등의 다양한 활용이 예상된다.

▲     © 특허뉴스

 
그림설명 :  외상성 치매 뇌에서 JNK 활성을 억제하였을 때 알츠하이머성 치매에서 나타나는 아밀로이드 전구체 및 아밀로이드 베타를 감소
외상성 치매 쥐 모델에서 JNK의 활성화가 극도로 증가되어있는 것을 확인했다. 또한 알츠하이머성 치매에서 보여지는 아밀로이드 전구체 및 아밀로이드 베타가 확연히 증가하는 것을 확인했다. 외상성 치매 쥐 모델에 JNK 특이적 억제제를 투여할 경우 아밀로이드 전구체 및 아밀로이드 베타의 발현을 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 외상성 치매에서의 JNK의 역할을 설명할 뿐만 아니라 알츠하이머성 치매로의 악화를 막는 주요한 표적인자가 될 수 있다는 것을 증명한다.

▲     © 특허뉴스

 
그림설명 : 외상성 치매 뇌에서 신경섬유매듭의 형성이 증가하지만, JNK의 활성 억제가 이를 억제 시킴
알츠하이머성 치매의 두 번째 특징인 신경섬유매듭의 형성이 외상성 치매 쥐 모델에서도 눈에 띄게 증가한 것을 확인하였다. 이에 JNK의 활성 억제제를 투여한 결과 신경섬유매듭의 형성이 줄어든 것을 확인할 수 있었다.

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