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IT-BT 융합연구를 통한 간암 치료효과 제고 방법 발견
간암 치료제‘소라페닙’의 내성 극복 가능성 발견
특허뉴스 박미희기자 기사입력  2017/08/24 [11:39]


조광현 교수 연구팀(KAIST 바이오 및 뇌공학과)과 윤정환 교수팀(서울대병원 내과)이 간암 약물 치료의 효과를 높이는 새로운 방법을 찾아냈다고 과학기술정보통신부(장관 유영민, 이하 과기정통부)는 밝혔다. 

조광현 교수 연구팀과 윤정환 교수팀의 연구내용은 세계 최고 간전문지인 헤파톨로지(Hepatology) 8월 23일자(온라인)에 게재되었다.

논문명, 저자정보
- 논문명 : Protein disulfide isomerase inhibition synergistically enhances the efficacy of sorafenib for hepatocellular carcinoma 
    - 저자정보 : 조광현(교신저자/책임저자, KAIST 바이오및뇌공학과 교수), 윤정환(공동 책임저자, 서울대병원 내과 교수), 원재경(제1저자, KAIST 박사, 현 서울대병원 병리과 임상조교수), 유수종(공동 제1저자, 서울대병원 내과 임상부교수), 황채영(공동 제1저자, KAIST 바이오및뇌공학과 연구교수)  

간암의 치료 방법에는 수술, 색전술* 및 약물 치료가 있지만, 수술이 어려운 진행성 간암에는 치료 방법이 극히 제한적으로 새로운 치료법 개발이 시급한 실정이다.
 * 암세포에 영양분을 공급하는 혈관을 화학물질로 차단하는 치료방법

진행성 간암의 표적 항암제로 소라페닙(Sorafenib)이 유일하게 승인되어 임상에서 쓰이고 있지만 일부 환자에서만 효능을 나타내며, 또한 대부분의 경우 약제 내성이 발생한다.
 * 다중타겟을 치료표적으로 하여 그 작용 기전이 모호

조광현 교수가 이끈 융합 연구팀은 소라페닙 작용 및 내성 기전을 규명하기 위해 소라페닙을 간암 세포에 처리하였을 때 세포내 분자 발현이 변화하는 것을 분석하였다.

자체 개발 알고리즘을 활용한 시스템생물학적 분석*을 실시하여 암세포내 단백질인 이황화 이성질화 효소(protein disulfide isomerase, PDI)가 소라페닙에 대항하는데 핵심적 역할을 하는 것을 발견하였으며, 이 효소를 차단했을 때 소라페닙의 효능이 훨씬 증가함을 관찰하였다.
 * 생명현상 분석을 위해 생명공학기술(BT) 분야의 분자세포생물학 뿐만 아니라 정보통신기술(IT) 분야의 수학모델링, 컴퓨터시뮬레이션 등을 이용 하는 것

공동연구를 수행한 서울대병원 내과 윤정환 교수 연구팀은 쥐를 이용한 동물실험에서 소라페닙과 단백질 이황화 이성질화 효소 차단제를 같이 처리할 경우 간암 증식 억제에 시너지가 있음을 관찰하였을 뿐만 아니라, 소라페닙에 저항성을 가진 간암 환자의 조직에서 이 효소가 증가되어 있음을 발견하여 향후 임상 적용을 위한 가능성을 확인하였다.

조광현 교수는 “이번 연구는 정보통신기술(IT)과 생명공학기술(BT)의 융합연구인 시스템생물학으로 그 한계를 극복할 수 있음을 보여주는 대표적인 사례로, 특히 암에 대한 표적 치료제 작용을 네트워크 차원에서 분석하여 내성을 극복할 수 있는 새로운 치료법을 개발할 수 있는 가능성을 제시하였다”고 연구의의를 밝혔다. 

이 연구는 과학기술정보통신부 바이오・의료기술개발사업 및 중견연구자지원사업(도약·전략연구)의 지원을 받아 수행 되었다.
    
용어설명
1. Hepatology지
간분야 세계 최고 권위 학술지로서 미국 간학회 (The American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)의 공식 학술지이다.
 
2. 시스템생물학 (Systems Biology)
복잡한 생명현상이 단일인자에 의한 것이 아니라 여러 구성인자들의 복합적인 상호작용에 의한 것임을 이해하고 이를 IT의 수학모델링과 컴퓨터시뮬레이션, 그리고 BT의 분자세포생물학 실험을 융합하여 접근함으로써 시스템 차원의 근본적인 메커니즘을 규명하는 21세기 바이오분야 4차 산업혁명을 이끌 새로운 융합연구 패러다임이다.
 
3. 소라페닙 (Sorafenib)
암세포의 증식 및 생존에 관여하는 VEGFR, PDGFR, RAF 등의 키나아제 (Kinases)들을 억제하는 약제이며 간암, 신장암, 갑상선암에서 환자의 생존율을 증가시킨다고 알려져 승인되어 사용되고 있다.
 
4. 표적항암제
암 세포에 특이적인 변이(mutation)나 단백질을 차단하여 암 세포만을 선택적으로 죽이는 항암치료를 의미하며 기존의 항암제가 암 세포뿐만 아니라 정상 세포도 모두 공격하여 심한 부작용이 나타나는 것과 달리 독성이 적고 특이적인 변이를 가진 환자에게는 효능이 높아 개인 맞춤형 의료 시대의 선두주자로 평가받고 있다.
 
5. 전사체 (transcriptome)
세포의 RNA 중 단백질을 만드는 messenger RNA(mRNA)의 집합이다.세포에 대한 내외부 자극에 따라 그 발현양이 변화하여 이 변화양을 분석함으로써 세포의 다양한 상태 변화를 파악할 수 있다.
 
6. 단백독성 스트레스 (Proteotoxic stress)
세포 내부에서 단백질을 생성할 때 잘못 가공된 단백질이 내부에 쌓이게 되면 세포 자체에 위해를 가하게 된다. 이 단백질의 가공을 담당하는 세포내 기관이 소포체 (endoplasmic reticulum, ER)이기 때문에 ER stress 라고도 불린다. 세포 내에는 이러한 스트레스로 인하여 세포가 죽는 것을 방지하기 위하여 일련의 방어 기전을 갖추어 놓았으며 이를 unfoled protein response (UPR)이라고 한다. 단백질 생산이 활발한 암세포에서 특히 발달되어 있다.
 
7. 단백질 이황화 이성화질효소 (Protein disulfide isomerase)
소포체 내에서 단백질이 생성될 때 이황화 결합의 형성 및 분해를 촉진하는 효소로서 단백질 구조 형성 (protein folding)을 촉진한다. 다른 기능으로서 잘못 접힌 단백질이 다시 교정될 때까지 붙잡아 두는 샤페론 (chaperone) 역할도 수행한다. 
     
    

▲     © 특허뉴스

그림설명1 : 간암 세포가 소라페닙에 반응할 때 전사체 변화를 분석하여 ER stress 반응이 주요하게 나타남을 발견하고 ER stress 네트워크 모델을 구축함.  


   
▲     © 특허뉴스

그림설명2 : 구축된 ER stress 네트워크를 이용하여 네트워크 분석 및 컴퓨터 시뮬레이션을 시행함. PDI을 저해하면 소라페닙의 효과를 극대화할 수 있음을 시뮬레이션으로 확인함.
     
 
     
▲     © 특허뉴스
   
그림설명3 : 간암세포를 이용한 세포실험을 이용해 시뮬레이션 결과를 확인함. 소라페닙 또는 PDI 저해제 단독 처리보다 두 개를 조합하였을 때 상승작용이 일어남을 확인함.

 

▲     © 특허뉴스

그림설명4 : 세포실험 결과를 쥐를 이용한 실험에서도 동일하게 확인함.

 
▲     © 특허뉴스

그림설명5 : 소라페닙 치료를 받은 간암 환자에서 PDI 발현이 높을 때 생존률이 낮아, 소라페닙에 대한 저항성이 높음을 확인하였고, PDI 저해제를 이용한 임상 시험의 가능성을 확인함.

기사입력: 2017/08/24 [11:39]  최종편집: ⓒ e-patentnews.com
 
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