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세포내 유해 단백질 분해 활성화하는 신규 단백질 기능 규명!
p62 단백질이 세포내 쓰레기 단백질 분해 과정을 증진시키는 새로운 작용원리 규명, 세포 독성 단백질 제거를 통해 신경퇴행성질환ㆍ암ㆍ심혈관질환 치료제 개발 기대
특허뉴스 박미희기자 기사입력  2017/09/12 [11:45]

국내연구진과 피츠버그대학 연구진이 국제 공동 연구를 통해 단백질분해의 새로운 활성 기전을 밝혀 암, 뇌신경계질환, 심혈관질환 등의 치료에 이용 할 수 있는 새로운 방법을 제시 하였다.
 
한국생명공학연구원(원장 장규태, 이하 생명연) 항암물질연구단 김보연 박사팀(교신저자: 김보연, 공동제1저자: 차현주, 유지은, 김정기)과 서울대학교 권용태 교수팀(교신저자: 권용태, 공동제1저자: 이수현), 피츠버그 공립대 Xiang-Qun Xie 교수팀(교신저자: Xiang-Qun Xie, 공동 제1저자: Zhiwei Feng, Peng Yang)이 공동 수행한 이번 연구는 과학기술정보통신부와 국가과학기술연구회가 추진하는 창의형융합연구사업(CAP)의 지원으로 수행되었고, 생물학 분야의 세계적 저널인 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 12.124) 7월25일자(한국시각 7월26일) 온라인 판에 게재되었다.
(논문명 : p62/SQSTM1/Sequestosome-1 is an N-recognin of the N-end rule pathway,
which modulates autophagosome biogenesis)
 
이번 연구성과는 지난 2015년 Nature Cell Biology (IF 20.060)에 발표되었던 연구성과의 후속 연구로, 이전 연구성과가 세포가 스트레스를 받을 시 생성되는 유해 단백질의 분해를 촉진시키는 새로운 경로에 대해 규명하였다면, 이번 연구성과는 폐기 단백질 분해를 활성화 시킬 수 있는 단백질의 신규 기능을 규명하고, 건강한 세포의 정상적 유지를 위한 신체 내 조절 기작을 새롭게 규명하였다.
 
특히 본 연구팀은 이번 연구를 통해 현재까지 *유비퀴틴-프로테아좀 시스템과 **자가포식 시스템이 단백질분해의 주요 기전으로 알려져 있고 스트레스 상황에서 생물체의 생존과 항상성을 유지해 주는 역할을 하는 것으로 알려져 있지만, ‘언제, 어떻게’ 이들 두 시스템이 상호 조절되는가에 대한 해답을 제시하였다.
* 유비퀴틴-프로테아좀 시스템 : 세포 내 단백질의 수명이 다하거나 손상되는 경우 유비퀴틴이라는 작은 단백질을 신호로 하여 유비퀴틴이 부착된 단백질만 선택적으로 분해하는 시스템
** 자가포식 : 세포에 해가 되는 물질이나 손상된 세포소기관을 세포 내 이중막으로 둘러싸서 분해하고 재활용하는 시스템
 
노화, 유전적 변이, 세포 내 각종 스트레스 등으로 세포위해성 변성단백질 쓰레기가 누적 되었을 때 신경세포, 근육세포와 같은 말단 분화 세포들은 세포 분열을 통한 단백질 쓰레기 희석 능력이 불가하기 때문에 세포 손상이 일어나 암(특히 알콜성 간염 및 간암), 퇴행성 뇌질환(헌팅턴 질병, 파킨슨 질병, 루게릭 병, 크로이츠펠트-야코프병/인간광우병) 또는 심장질환 (cardiac hypertrophy)을 일으키는 요인이 된다.
 
이러한 상황에서 연구팀은 세포내 쓰레기이면서 단백질 응고체 전달자로만 알려져 있던 p62(Sequestosome-1)라는 단백질이 세포 스트레스 상에서 자가포식을 증진 시키는 새로운 기능이 있음을 발견하였다. 또한 단백질분해의 주요 경로인 프로테아좀 시스템과의 깊은 상호 조절 기전이 있음을 규명하였다.

현재까지 알려진 단백질 응고체 처리를 위한 분해 기전에서는 자가포식 활성화와 프로테아좀 활성화 두 가지 기전의 상호 연관성에 관해서 알려져 있지 않았다.


그러나 이번 연구에서 프로테아좀 경로가 막히거나 단백질 응고체가 축적이 될 경우 p62 단백질을 통해 자가포식 경로가 활성화되어 쓰레기 단백질 분해가 이루어짐을 밝혀내었다.


따라서 p62 및 이와 관련된 단백질들을 조절하면 세포내 축적되는 단백질 응고체들의 처리를 더욱 활성화 할 수 있어 암을 비롯한 여러 노화 및 대사질병 치료기술 개발에 응용될 수 있다.
 
본 연구팀은 향후 이 저분자 화합물을 이용하여 헌팅턴 질병 원인 인자인 헌팅틴 단백질 응고체 쓰레기를 배양세포에서 제거하는 원천기술을 확보할 뿐만 아니라 새로운 암 치료기술 개발에 주력하고 있다.
 
연구책임자인 김보연 박사는 “암과 면역계 질환·신경퇴행성 질환 등의 대사성 질병 치료 효과를 높이기 위해서는 프로테아좀과 자가포식의 적절한 활성화 조절이 매우 중요 하다는 사실을 밝힌 것”이라며, “향후 자가포식을 조절하는 새로운 저분자 화합물을 발굴하여 프로테아좀 저해제와의 병합요법적 치료기술(Combination therapy) 이 개발된다면, 변성된 단백질의 비정상적 축적으로 인해 발생하는 암, 당뇨병, 염증 질환, 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환 등 난치성 대사질환 치료 효율을 획기적으로 개선시키는데 큰 기여를 할 것으로 기대된다”고 밝혔다.
 
용 어 설 명
1. 자가포식(Autophagy)
자가포식은 리소좀-의존 방식으로 세포내 구성 물질을 변동 조정하는 과정으로, 결함이 있는 응집된 단백질 복합체 및 세포내 소기관을 제거하여, 세포성장, 생존 및 항상성에 중요한 역할을 한다.

2. 리소좀(Lysosome)
리소좀은 단백질 분해 효소가 들어있는 세포 내의 작은 주머니이다. 일반적으로 못쓰게 된 세포소기관을 파괴하거나 외부에서 탐식작용을 통해 먹어치운 외부 물질을 파괴 하는데에 사용된다.

 3. N말단규칙경로(N-end rule pathway)
N 말단법칙경로는 N-데그론 이라고 불리는 데그론의 기본 결정기로서 작용하는 N 말단 잔기의 단백질 분해 시스템. 이들 데그론은 단백질의 폴리유비퀴틴화 및 프로테아좀에 의한 선택적인 단백질 분해를 촉진하는 것으로 알려진 UBR 박스를 가지는 유비퀴틴접합 단백질들[N-레코그닌(N-recognin)]에 의해 인식된다.

4. 프로테아좀(Proteasome)
프로테아좀은 세포 내에서 단백질을 분해하는 거대 분자이다. 최소한 4개 이상으로 연결된 폴리유비퀴틴 사슬이 단백질과 결합을 하게 되면, 폴리유비퀴틴 인지 도메인을 갖고 있는 프로테아좀의 19S 부분과 결합을 하게 된다.

그 후, 폴리유비퀴틴을 떼어내는 엔자임에 의해 유비퀴틴은 단백질에서 떨어져 나간다. 프로테아좀에 붙어있는 단백질은 펴져서 프로테아좀의 20S 부분으로 들어가게 된다. 20S는 단백질 분해 활성도를 갖고 있어서, 들어온 단백질들을 작은 아미노산 잔기로 자르게 된다.  
    


▲   N 말단경로에 의한 오토파지의 조절을 설명하는 모델   © 특허뉴스

그림설명 :  N 말단경로에 의한 오토파지의 조절을 설명하는 모델
세포질에 비정상적이거나 쓸모없는 단백질들은 평상적으로 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통해 분해되지만(Steps 1 and 2), 헌팅틴 변이 단백질과 같은 단백질 덩어리들은(Step 3) 프로테아좀에 의해 분해되지 못하고 자가포식에 의해 분해된다.
 
신경변성질환에서 이 단백질들은 실처럼 엉켜 큰 단백질 덩어리를 형성하게 된다(Steps 4 and 5). 단백질 품질관리(protein quality control)시 세포들은 BiP과 같은 소포체 단백질의 N-말단 아르기닌화를 유도하여 비정상적 단백질들이나 단백질 덩어리들의 축적을 감지한다(Steps 6 and 7).
 
N-말단 아르기닌화된 Bip은 비정상적 쓰레기 단백질들과 결합하는 동시에 그의 N-말단 아르기닌을 이용 p62 결합한다(Steps 8 and 9). N-말단 아르기닌과의 결합은 p62를 활성화시켜 p62에 의한 단백질 쓰레기 덩어리들의 형성과 자가포식체로의 전달을 촉진시킨다(Steps 10 and 11).
 
또한 다른 한편으로 N-말단 아르기닌에 의해 활성화된 p62는 자가포식체 형성을 활성화시킨다(Steps 14 and 15). 이러한 p62의 활동들을 통해 세포들은 쓰레기 단백질 덩어리들의 자가포식적 분해를 증진시킨다(Steps 12).

기사입력: 2017/09/12 [11:45]  최종편집: ⓒ e-patentnews.com
 
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