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자폐증 원인 사이토카인 유전자 발견
유전자가위 및 환자 유전체 빅데이터 활용하여 기능 규명
특허뉴스 이성용기자 기사입력  2018/02/01 [10:25]


  김철희 교수(충남대학교)?신희섭 단장(기초과학연구원) 국제공동연구팀이 자폐증*에 관여하는 새로운 신경계 사이토카인(cytokine)* 유전자를 발견했다고 과학기술정보통신부(장관 유영민)는 밝혔다.
* 자폐증 : 소아 때부터 진행하는 정신질환으로 자폐성 장애, 아스퍼거 증후군, 서번트 증후군, 발달장애 등이 있음
* 사이토카인(cytokine): 신체의 방어체계를 제어하고 자극하는 신호물질로 사용되는 단백질
 
이 연구는 국제학술지 미국국립과학원회보(PNAS) 1월 16일에 게재되었다.
 
논문명 및 저자정보
※ 논문명 : Targeted knockout of a chemokine-like gene increases anxiety and fear responses
※ 저자정보 : 김철희 교수(교신저자, 충남대학교), 신희섭 교수(교신저자, IBS)
 
연구팀은 1997년 히라노 교수(오사카대학)와 신경계 사이토카인(cytokine) 탐색 공동연구를 시작하여 2006년 새로운 사이토카인(cytokine)을 발견하고 한국식 이름인 ‘삼돌이(samdori)’라고 명명했다.
 
연구팀은 제브라피시, 생쥐에 유전자가위 기술*을 적용하여 삼돌이(samdori) 유전자가 억제된 동물을 2010년 국내 최초로 제작하였으며, 지난 10여 년간 동물모델, 환자유전체 빅데이터 분석을 통한 후속연구를 진행해 삼돌이(samdori) 유전자가 정신질환, 특히 자폐증 핵심인자임을 규명해냈다.
* 유전자가위 기술 : 인간세포와 동식물세포의 유전자를 교정하는데 사용하는 기술
 
김철희 교수는 “이번 연구는 새로운 신경계 사이토카인(cytokine)의 발견과 함께 유전자가위 기술, 환자 유전체 빅데이터 등을 활용하여 자폐증을 유발하는 유전자를 규명한 것”이라며 “향후 우울증, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD), 외상 후 스트레스 장애, 조울증 등 정신질환 신약 개발의 분자 타깃으로 활용할 수 있을 것으로 기대한다”라고 연구 의의를 설명했다.
 
이 연구 성과는 과학기술정보통신부 기초연구지원사업(개인연구)의 지원으로 수행되었다.
 
논문의 주요 내용
1. 연구의 필요성
자폐증, 조현병, ADHD 등 정신질환 유전자 연구는 세계적으로 이제 막 시작단계이며 국내에서도 발달장애인법(자폐증, 지적장애, 뇌전증)을 2015년에 제정하는 등 관심이 높아지고 있지만 현재 환자 보호시설 확충과 연구지원 등이 부족한 실정이다.
 
또한 최근에는 환자유전체 빅데이터 분석을 통한 정신질환 후보유전자들의 발굴이 가능해지고 있으므로 후보유전자들에 대한 신속한 생물학적인 검증기술의 개발이 필요하다.
 
2. 연구내용
자폐증과 같은 정신질환에 대한 유전자 연구 및 치료제 개발은 매우 어렵지만 환자유전체 빅데이터 분석, 제브라피쉬 동물모델과 최신의 유전자가위기술 등을 적용하여 새로운 신경계 사이토카인(cytokine)을 발굴하게 되었다.
 
한글이름인 삼돌이(samdori)라고 명명한 신규 사이토카인(cytokine) 유전자군 (삼돌이1~삼돌이5)은 유전자발현분석방법을 통하여 모두 뇌와 신경조직에서만 발현함을 확인하였다.
 
삼돌이(samdori) 유전자가 억제된 제브라피쉬, 마우스 등은 일반적인 발생과 발육에는 큰 문제가 없지만 불안 행동 실험(Novel tank assay), 고소공포증 실험(Elevated plus maze) 등에서 감정조절에 이상이 있음을 나타냈다.
 
32,000명 이상의 정신질환 환자들을 대상으로 한 유전체 연구 및 빅데이터 분석방법을 통하여 삼돌이(samdori) 유전자가 자폐증의 새로운 원인유전자임을 밝히게 되었다.
 
3. 연구 성과
자폐증을 포함한 감정조절과 관련한 정신질환 연구의 새로운 분자타겟을 발견하였으며, 삼돌이(samdori) 유전자군은 사이토카인/키모카인 계열의 새로운 신경계 조절물질로 국내외 뇌과학원천기술의 새로운 분야를 제시할 것이다.
 
정신질환 환자의 유전체 분자진단용 바이오마커* 및 신경계 신약개발을 위한 새로운 분자타겟으로 향후 경제적 파급효과가 매우 클 것으로 기대한다.
* 바이오마커 : 단백질이나 DNA, RNA, 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표
      
용 어 설 명
1. 미국국립과학원회보(PNAS) 誌
PNAS(Proceedings of National Academy of Sciences)는 미국국립과학원에서 발행하는 학술지로 1914년 창간되었으며, 사이언스(Science), 네이처(Nature), 셀(Cell) 등과 같이 세계적인 과학 학술지로 평가받는다.
 
2. 자폐 스펙트럼 장애 (Autism Spectrum Disorders, ASD)
사회적 소통에 어려움을 겪는 다양한 연속상에 있는 일련의 장애를 통칭하는 말로써, 자폐성 장애, 아스퍼거증후군, 서번트 증후군, 지적장애, 전반적 발달장애 등을 포함. 자폐증의 원인은 유전적 요인과 환경적 요인이 복합적으로 작용할 것으로 생각되어 왔으나, 최신의 연구에 따르면 유전자에 이상이 생긴 경우가 83% 이상에 달하는 것으로 보고되고 있다.
 
3. 불안, 공포에 따른 동물의 사회성 행동의 변화 (Shoaling behavior)
포식자로부터 개체군을 보호하거나, 먹이의 확보나 짝짓기를 용이하게 하기 위해서 또는 물속에서의 효율적 이동을 위해서 물고기들이 무리를 지어 이동하는 사회적 행동 (social behavior)을 이용하여 불안, 공포에 다른 감정조절의 변화를 측정할 수 있는 행동분석방법을 개발하였다.
 
4. 사이토카인(cytokine)
세포가 분비하는 단백질로 다른 세포나 분비한 세포 자신의 활성에 영향을 줄 수 있다. 역사적으로 주로 면역계에서 많은 연구(인터루킨-6 등)가 되었으나, 최근 신경계 사이토카인의 존재가 주목을 받고 있다. 분자의 크기와 생리적 기능에 따라 키모카인(chemokine), 신경계의 경우는 뉴로카인(neurokine)으로도 불린다.


▲     © 특허뉴스
그림설명 : 유전자가위기술을 이용한 삼돌이 유전자가 억제된 제브라피쉬에서의 불안한 감정 행동실험. 인간을 포함한 동물은 새로운 환경에서 불안감을 가지며, 물고기의 경우 불안하면 바닥에 머무는 경향이 있으며 10여분 이후 시간이 지나면 적응하여 자유롭게 유영을 시작하나, 삼돌이 유전자가 억제된 동물의 경우 불안상태가 해소되지 않아 계속해서 바닥에 움츠리고 있음. 삼돌이 유전자가 억제된 마우스를 이용한 고소공포증 실험에서도 유사한 결과를 얻었음. 

 
▲     © 특허뉴스
그림설명 : 삼돌이가 스트레스와 불안 관련 호르몬인 CRH (corticotropin-releasing hormone) 신경세포를 조절하는 생리기전을 규명. 마우스 생체 뇌조직에 순수 정제한 SAM2 단백질을 처리하여 CRH 신경세포를 전기생리학적인 방법으로 분석함. 3만명 이상의 환자유전체 빅데이터 분석으로 염색체 12q14.1에 위치한 SAM2가 자폐증 원인유전자임을 밝힘. 유전적 소인의 290951 환자의 가족 사진.

기사입력: 2018/02/01 [10:25]  최종편집: ⓒ e-patentnews.com
 
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