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[사이언스] 비흡연자 폐암 발생원인 규명됐다
 
특허뉴스 이성용 기자   기사입력  2019/06/01 [13:21]

 

▲ (좌)KAIST 의과학대학원 주영석 교수와 (우)서울대학교 의과대학 흉부외과 김영태 교수 공동 연구팀이 폐암을 일으키는 융합유전자 유전체 돌연변이의 생성 원리를 규명했다 _사진_카이스트    © 특허뉴스

 

폐암은 전 세계 암 사망원인 1위를 차지하는 암이다.

흡연이 폐암의 중요한 원인 인자로 알려져 있지만 흡연과 관련 없는 비흡연자에서 폐암이 발생할 수 있는 원인인 융합유전자 유전체 돌연변이의 생성 원리를 KAIST 의과학대학원 주영석 교수와 서울대학교 의과대학 흉부외과 김영태 교수 공동 연구팀이 규명했다.

 

 

폐암의 대표적인 조직형인 폐선암의 약 10%는 융합유전자에 의해 발생한다. 연구팀은 이 융합유전자는 두 개 이상의 서로 다른 정상 유전자가 유전체 구조 돌연변이에 의해 암을 발생시키는 형태로 재조합되어 흡연과 무관한 10대 이전의 유년기 시절에도 융합유전자가 발현될 수 있다는 사실을 확인했다.

 

이로써 비흡연자의 폐암 발생원인 규명과 더불어 정밀 치료 시스템 개발에 기여할 수 있을 것으로 기대된다. 이번 연구는 국제 학술지 셀(Cell)에 게재됐다.

 

흡연은 폐 선암의 가장 큰 발병 인자로 잘 알려졌지만 암 융합유전자 돌연변이, ALK, RET, ROS1 등에 의한 암 발생은 대부분 비흡연자에게서 발견된다. 융합유전자로 인한 환자는 전체 폐 선암 환자의 10% 정도를 차지하고 있지만, 이 돌연변이의 생성과정에 대해서는 알려진 것이 거의 없었다.

 

이전까지의 폐 선암 유전체 연구는 주로 유전자 지역을 규명하는 엑솜 서열분석 기법이 사용됐으나 연구팀은 유전자 간 부분들을 총망라해 분석하는 전장 유전체 서열분석 기법을 대규모로 적용했다.

 

연구팀은 138개의 폐 선암(lung adenocarcinoma) 사례의 전장 유전체 서열 데이터(whole-genome sequencing)를 생성 및 분석해 암세포에 존재하는 다양한 양상의 유전체 돌연변이를 찾아냈다. 특히 흡연과 무관한 폐암의 직접적 원인인 융합유전자를 생성하는 유전체 구조 변이의 특성을 집중적으로 규명했다.

 

▲ 흡연과 무관한 폐암에서 융합유전자에 의한 발암기전. 유년기에 정상 세포에서 복잡 구조변이 기전에 의하여 발암에 핵심적인 융합 유전자가 생성되며, 이후 수십년 동안의 잠복기 동안 부수적인 추가 돌연변이가 누적되어 폐암 세포로 진화함_사진_카이스트     © 특허뉴스

 

유전체에 발생하는 구조적 변이는 DNA의 두 부위가 절단된 후 서로 연결되는 단순 구조 변이와 DNA가 많은 조각으로 동시에 파쇄된 후 복잡하게 서로 재조합되는 복잡 구조 변이로 나눌 수 있다.

 

복잡 구조 변이는 암세포에서 많이 발견된다. DNA의 수백 부위 이상이 동시에 절단된 후 상당 부분 소실되고 일부가 다시 연결되는 염색체 산산조각(chromothripsis)’ 현상이 대표적 사례이다. 연구팀은 70% 이상의 융합유전자가유전체 산산조각 (chromothripsis)’ 현상 등 복잡 구조 돌연변이에 의해 생성됨을 확인했다.

 

또한, 연구팀은 정밀 유전체 분석을 통해 복잡 구조 돌연변이가 폐암이 진단되기 수십 년 전의 어린 나이에도 이미 발생할 수 있다는 사실을 발견했다.

 

세포의 유전체는 노화에 따라 비교적 일정한 속도로 점돌연변이가 쌓이는데 연구팀은 이를 이용하여 마치 지질학의 연대측정과 비슷한 원리로 특정 구조 변이의 발생 시점을 통계적으로 추정할 수 있는 기술을 개발했다. 이 기술을 통해 융합유전자 발생은 폐암을 진단받기 수십 년 전, 심지어는 10대 이전의 유년기에도 발생할 수 있다는 사실을 확인했다.

 

이는 암을 일으키는 융합유전자 돌연변이가 흡연과 큰 관련 없이 정상 세포에서 발생할 수 있음을 명확히 보여주는 사례이다. 또한 단일 세포가 암 발생 돌연변이를 획득한 후에도 실제 암세포로 발현되기 위해서는 추가적인 요인들이 오랜 기간 누적될 필요가 있음을 의미한다.

 

연구팀의 이번 연구는 흡연과 무관한 폐암 발생 과정에 대한 지식을 한 단계 확장했다. 향후 폐암의 예방, 선별검사 정밀치료 시스템 구축에 이바지할 수 있을 것으로 기대된다.

 

주영석 교수는 암유전체 전장서열 빅데이터를 통해 폐암을 발생시키는 첫 돌연변이의 양상을 규명했으며, 정상 폐 세포에서 흡연과 무관하게 이들 복잡 구조변이를 일으키는 분자 기전의 이해가 다음 연구의 핵심이 될 것이다라고 말했다.

 

서울대학교 의과대학 김영태 교수는 “2012년 폐 선암의 KIF5B-RET 융합유전자 최초 발견으로 시작된 본 폐암 연구팀이 융합유전자의 생성과정부터 임상적 의미까지 집대성했다는 것이 이번 연구의 중요한 성과이다라고 말했다.

    


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기사입력: 2019/06/01 [13:21]  최종편집: ⓒ 특허뉴스
 
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