▲ CTLA-4 펩타이드를 통해 조절 T 세포를 증가시켜 다발성경화증을 억제함 /1) CTLA-4 단백질의 세포내 도메인(cytoplasmic domain, Y자 모양 빨간색으로 표시)을 혈관 뇌장벽(Blood-brain barrier)를 투과할 수 있는 세포 투과 펩타이드 서열인 dNP2 (초록색)와 연결하여 dNP2-ctCTLA-4 펩타이드를 개발하였다. 이 펩타이드는 T 세포 내로 전달되며, 조절 T 세포를 증가시킨다. 2) 이 펩타이드의 라이신(lysine) 아미노산 도메인이 조절 T 세포 증가 기능에 중요하게 작용하며, 빅데이터 분석 연구인 염기서열 분석 및 단백질 분석을 통해 TGF-β 하위 신호를 증가시키는 기작을 확인하였다. 3) 이 펩타이드의 라이신 도메인과 PKC-η 단백질간의 결합으로 TGF-β 하위 신호를 증가시키며 조절 T 세포에 중요한 전사인자(transcription factor)인 Foxp3를 증가시켜 조절 T 세포를 유도한다. 4) 이 펩타이드는 다발성 경화증 동물모델과 정상인 및 환자 혈액세포에서 조절 T 세포를 증가시키며, 병증의 장기간 조절 및 재발 억제 효과를 가진다. (그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원)  © 특허뉴스

자기 세포를 공격하는 면역세포의 과도한 활성을 줄여줄 작은 단백질 조각, 펩타이드가 소개됐다. 면역세포의 과도한 활성을 제어하는 조절 T 세포의 분화를 도와 지속적으로 자가면역질환 및 재발 억제에 유리한 전략이 될 수 있을지 기대를 모으고 있다.

한국연구재단은 한양대학교 생명과학과 최제민 교수 연구팀이 다발성 경화증 같은 자가면역질환에서 둔화된 조절 T 세포의 분화를 촉진할 수 있는 펩타이드를 설계하고 동물모델을 통해 펩타이드의 분화촉진 효과를 확인했다고 27일 밝혔다.

면역세포의 과도한 활성은 자기 세포를 공격하는 자가면역질환으로 이어질 수 있는데, 실제 이들 질환에서는 면역세포의 활성을 조절하는 조절 T 세포의 수와 기능이 저하되어 있다.

환자의 혈액세포에서 조절 T 세포를 분리하여 체외에서 증식 후 다시 체내로 주입하는 치료법이 적용되고 있으나 체외에서 증식된 세포가 체내에서 기능하는데 한계가 있었다.

이에 체내에서 조절 T 세포의 분화를 도울 수 있는 방법에 대한 연구가 이뤄지고 있었다.

조절 T 세포에 많이 존재하는 CTLA-4 단백질은 면역 활성 조절에 필수적이라는 것이 잘 알려져 있으나 조절 T 세포의 분화를 유도하는 능력에 대해서는 알려진 바가 없었다.

연구팀은 CTLA-4의 신호전달도메인에 세포막을 잘 통과할 수 있는 펩타이드 조각을 연결한 펩타이드를 설계했다.

혈액 등을 통해 노출시 세포 및 조직 내로 효과적으로 들어갈 들어가 조절 T 세포의 분화를 도울 것으로 기대한 것이다.

▲ Advanced Science 커버이미지 (2021년 7월 21일 게재, 제14호) (그림설명 및 그림제공 : 한양대학교 김길란 연구원)  © 특허뉴스

실제 다발성경화증 환자 유래 세포 및 다발성 경화증 생쥐모델에 이 펩타이드를 투여하자 생체 내에서 조절 T 세포의 분화가 촉진, 수가 늘어나는 것을 확인했다.

특히 투여를 중단하더라도 약 100일까지 효과가 있었다는 설명이다.

하지만 조절 T 세포를 없애는 항체를 투여하자 펩타이드 투여에 따른 염증 완화 효과가 사라져, 펩타이드의 작용표적이 조절 T 세포임을 확인했다.

다만 실제 응용을 위해서는 안전성과 안정성을 고려한 최적화된 펩타이드 서열 도출을 위한 추가 연구 및 실제 환자에서의 임상연구 등이 필요하다.

이 연구 성과는 2021년 7월 21일 국제학술지 ‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’에 게재되었으며, 저널의 표지로 선정되었다.