▲ YAP/TAZ–TEAD–VGLL3 축에 의한 지방세포 유전자 프로그램 조절 모식도 / 지방세포 분화(adipogenesis) 과정에서는 PPARγ가 지방분화 관련 인핸서(adipogenic enhancers)에 결합해 지방세포 유전자(adipocyte genes)들의 발현을 촉진한다. 반면 TAZ가 활성화되면 TAZ–TEAD 복합체가 Vgll3 발현을 유도하고, VGLL3가 HDAC3/NCOR 억제 복합체와 함께 인핸서의 활성을 낮춰 지방세포 유전자 발현을 억제함으로써 분화 프로그램을 약화시킨다.(그림 및 설명=KAIST)  © 특허뉴스

비만과 지방간, 인슐린 저항성 등 대사질환은 전 세계적으로 빠르게 확산되고 있지만, 지방세포가 만들어지는 근본 과정을 정밀하게 제어하는 방법은 제한적이었다. 특히 지방세포는 한 번 형성되면 쉽게 줄어들지 않아 치료 전략 수립에 큰 제약이 따른다. 이러한 가운데 국내 연구진이 지방세포 생성 자체를 차단하는 ‘스위치’의 작동 원리를 세계 최초로 규명했다.

KAIST 생명과학과 임대식·강주경 교수팀은 세포 성장과 분화를 조절하는 히포(Hippo) 신호전달경로의 핵심 인자인 YAP/TAZ가 지방세포 분화 과정에서 후성유전체 수준의 ‘분화 억제 스위치’로 작동한다는 사실을 밝혔다. 연구팀은 YAP/TAZ가 하위 표적 유전자인 VGLL3를 매개로 지방세포 형성을 담당하는 유전자들의 작동을 광범위하게 억제하는 새로운 제어 메커니즘을 제시했다.

유전자 ‘변형’ 없이 작동하는 분화 억제 메커니즘

지방세포 분화는 단일 유전자의 온·오프 문제가 아니라, 다수의 유전자와 DNA 조절 부위가 유기적으로 작동하는 복합 과정이다. 연구팀은 지방 전구세포가 성숙한 지방세포로 분화하는 전 과정을 추적하며, 유전자 발현 변화와 후성유전체 변화를 동시에 분석할 수 있는 차세대 염기서열 분석을 적용했다.

그 결과, YAP/TAZ가 활성화된 조건에서는 지방세포의 정체성을 확립하는 유전자 프로그램이 작동하지 못하고, 지방세포 분화의 중심 조절자인 PPARγ를 축으로 한 분화 네트워크 전반이 억제됨을 확인했다.

VGLL3 발견... ‘간접 제어’로 분화 프로그램 차단

연구팀은 단일세포 수준의 지방조직 분석을 통해 VGLL3를 YAP/TAZ의 새로운 표적 유전자로 발굴했다. 기존에는 YAP/TAZ가 PPARγ와 직접 결합해 기능을 억제하는 것으로 이해돼 왔으나, 이번 연구는 VGLL3가 지방세포 유전자들의 DNA 조절 부위(인핸서)를 억제함으로써 분화 프로그램 전체를 간접적으로 차단한다는 점을 밝혀냈다.

이는 지방세포가 언제, 얼마나 강하게 생성되는지를 결정하는 핵심 타이밍 조절에 히포 신호전달경로가 관여함을 의미하며, 지방 형성의 정밀 제어 가능성을 한층 넓힌 성과로 평가된다.

비만·대사질환 정밀 제어의 단서

지방조직 기능 이상은 비만, 인슐린 저항성, 지방간 등 다양한 대사질환과 직결된다. 연구팀은 이번에 규명한 YAP/TAZ–VGLL3–PPARγ 축이 지방세포 형성과 기능 이상에 어떻게 관여하는지 후속 연구를 통해 구체화함으로써, 향후 대사질환을 표적화해 조절하거나 치료하는 전략으로 확장될 수 있을 것으로 전망했다.

임대식 교수는 “지방세포 분화가 단순한 유전자 조절을 넘어 후성유전체 수준에서 정교하게 제어된다는 사실을 최초로 규명했다”며 “지방세포 정체성 변화의 기전을 깊이 이해함으로써, 장기적으로는 환자 맞춤형 대사질환 치료 전략의 토대를 마련했다”고 밝혔다.

이번 연구는 KAIST 생명과학과 설태준 박사과정 학생과 강주경 박사가 공동 제1저자로 참여했으며, 연구 성과는 국제 학술지 Science Advances에 1월 14일자로 게재됐다.

논문명은 YAP/TAZ-VGLL3 governs adipocyte fate via epigenetic reprogramming of PPARγ and its target enhancers이다.