▲ 세로토닌 수용체와 환각물질(LSD 그리고 25CN-NBOH)과의 결합구조 / A.세로토닌 수용체 2A(연두색의 리본구조)와 25CN-NBOH(노란색의 화학구조)의 활성화 상태의 결합구조. 수용체가 활성화된 구조를 관찰할 수 있도록 단백질을 안정화 시키기 위해 G-단백질들 (금색:Gq, 빨강:G-beta, 노랑: G-gamma )을 결합시켰다. / B.세로토닌 수용체 2A(분홍색의 리본구조)와 LSD(진분홍색의 화학구조)의 결합구조 / 출처 : 노스캐롤라이나 대학교 김국래 박사   © 특허뉴스

기분과 감정을 조절하는 신경전달물질 ‘세로토닌’의 작용을 매개하는 수용체와 환각물질과의 결합구조가 베일을 벗었다.

한국연구재단은 교육부와 한국연구재단이 추진하는 박사후 국외연수지원사업의 지원을 받은 김국래 박사(공동 제1저자)가 소속된 브라이언 로스 교수 연구팀(미국 노스캐롤라이나 대학교)이 세로토닌 수용체와 환각물질(LSD, 25CN-NBOH)과의 결합구조를 규명했다고 밝혔다.

14 종류의 세로토닌 수용체중 하나로 뇌의 대뇌피질에서 발견되는 막 단백질이며, 기쁨, 우울과 같은 인간의 기분을 조절하는 세로토닌 수용체 2A를 표적으로 하는 부작용 없는 항우울제 개발연구가 활발한 가운데, 수용체와 환각물질간 결합구조가 밝혀짐에 따라 환각이나 중독을 피할 수 있는 항우울제 설계의 실마리가 될 것으로 기대된다.

향정신성의약품으로 지정된 강력한 환각제, LSD와 25CN-NBOH는 대뇌피질에서 주로 발현되는 세로토닌 수용체 2A와 결합하는 것으로 알려져 있었으나 그 결합구조는 알려지지 않았다.  

세포막을 관통하며 자리잡고 있는데다 유동적인 특성 때문에 순수하게 분리하기 어려운 세로토닌 수용체 2A의 순수한 단백질 결정샘플을 얻는 것이 급선무였다.

연구팀은 막 단백질을 생성하는데 유리한 곤충세포를 이용했다. 안정적이며 효율이 높은 유전자 전달체를 선별하여 곤충세포에서 발현되도록 함으로써 충분한 양의 수용체 단백질 샘플을 얻을 수 있었다.

얻어진 수용체 결정과 환각물질과의 결합구조는 초저온에서 단백질을 얼린 후 전자현미경으로 파티클 이미지들을 얻은 후 단백질 구조를 규명하는 방법인 CryoEM과 단백질의 결정을 X 선 회절을 하여 구조를 규명하는 방법인 X-선 결정학을 이용하여 높은 해상도로 규명했다.

초저온에서 단백질을 얼린 후 전자현미경 이미지를 얻음으로써 25CN-NBOH와의 결합구조를 얻는 한편 단백질 결정에 대한 X선 회절 이미지를 통해 LSD와의 결합구조를 얻는 데 성공했다.

나아가 이렇게 드러난 결합부위에서 나타나는 독특한 잔기(residue)를 변형시키면 세포 내부로 전달되는 신호가 선택적으로 변하는 것을 통해 활성화 기작을 검증했다.

향후 인공지능을 이용한 분자설계나 분자도킹을 통해 환각이나 중독 등의 부작용으로부터 자유로운 항우울제 개발을 위한 후보물질을 발굴하는데 실마리가 될 것으로 기대된다.

김국래 박사가 공동 제1저자로 참여한 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘셀(Cell)’에 9월 17일 게재되었다.