▲ 반응 기작에 대한 도식화 / 전기를 이용한 산화와 코발트 촉매를 이용한 시스템에서 아제티딘을 합성하는 반응 기작을 도식화 한 것이다. 첫 번째 산화로 생성된 코발트 복합체가 알릴 아민 유도체 (allylic amine derivative)로부터 위치 선택적으로 카보-양이온 중간체를 발생시키고, 분자 내에서 탄소- 질소 결합을 형성해 아제티딘이 합성되도록 하였다. 전기화학을 사용하여 부반응 (그림1 A)으로의 진행을 막고 원하는 경로로의 반응이 효과적으로 일어날 수 있도록 하였다.(그림설명 및 그림제공=포스텍 김현우 교수)   © 특허뉴스

높은 활성으로 최근 의약화학분야에서 주목받는 물질인 ‘아제티딘’을 효과적으로 합성하는 새로운 방법이 개발되었다. 

한국연구재단은 김현우 교수(포스텍) 연구팀이 유기합성에 사용되던 화학적 산화제 대신 전기촉매법을 사용하는 아제티딘 화합물 신규 합성법을 개발했다고 밝혔다.

기존의 고리형태 약물 분자 구조를 사각형 형태의 고리 화합물인 아제티딘 구조로 대체하면 사각의 구조적 특징으로 의약 활성이 향상되는 사례들이 최근 잇달아 보고되었다.  

이 같은 현상은 ‘사각형의 마법’이라 불리며 아제티딘의 합성 수요가 증가하고 있다. 하지만, 아제티딘의 구조가 불안정하여 기존의 합성법을 적용할 경우 가혹한 반응 조건, 시작 물질 합성의 낮은 효율성 등 효율적인 합성이 어려웠다.   

연구팀은 화학적 산화제 대신 전기적으로 산화된 금속 촉매 복합체를 이용하여 지금까지 고리형성 규칙에 위배된다고 여겨지던 분자 내 사각형 고리 형성 반응의 한계를 극복하고 아제티딘 화합물 합성에 성공하였다.  

연구팀은 코발트 하이브리드 촉매와 전기화학 기법으로 반응을 매개하고, 카보양이온(carbocation/양전하(+)를 띠는 탄소원자를 가지는 이온) 중간체를 위치 선택적으로 발생시켜 해당 위치에 질소 원자와 결합시키는 전략으로 기존 한계를 돌파하였다. 

실험을 통해 새로운 전기촉매법이 기존의 산화제를 이용한 방법으로는 합성이 불가능했던 다중치환된 형태의 아제티딘 화합물 합성이 가능할 뿐만 아니라, 의약 활성 작용기를 포함하는 복잡한 사각고리 화합물 합성에도 사용 가능함을 밝혔다.  

또한 포스텍 최창혁 교수 연구팀과의 협업으로 전기화학적 속도론 분석을 통해 해당 촉매 작용의 속도 결정 단계를 분석하고, 반응 에 따른 역학적 관계를 이해하는 메커니즘을 규명하였다.

김현우 교수는 “전기화학을 이용하여 촉매의 산화를 매개하는 새로운 접근법은 향후 아제티딘을 포함하는 여러 물질의 합성 및 라이브러리화에 널리 활용될 전망이다”라며, “이를 통해 의약화학을 비롯한 여러 분야에서 구조적 다양성을 높이는 타개책을 제시할 수 있을 것으로 기대된다”라고 밝혔다. 

이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘미국화학회지(Journal of the American Chemical Society)’에 7월 11일 게재되었다. 

논문명은 Electrocatalytic Access to Azetidines via Intramolecular Allylic Hydroamination: Scrutinizing Key Oxidation Steps through Electrochemical Kinetic Analysis 이다.