▲ 독소단백질 PemK와 항독소단백질 PemI의 결합 모드 / 루프12가 빗장처럼 닫힌형태인 독소단백질 PemK는 항독소단백질 PemI와 결합할 때 루프12가 열린 형태를 취하며 PemI와 단단하게 결합한다. 이때, 독소단백질과 항독소단백질의 결합을 방해할 수 있는 약물을 넣어주면 독소단백질 PemK는 지속해서 병원균 속에 있는 전령알엔에이(mRNA)를 분해하게 되며, 결국 병원균은 자살 유도되어 사멸된다. 루프12는 독소단백질의 구성요소로 첫 번째와 두 번째 베타 스트랜드 사이에 존재하는 긴 루프이다. 그림에 있는 독소단백질 PemK와 독소단백질-항독소단백질 결합체 PemIK의 구조정보는 약물을 설계하는데 큰 단서를 줄 수 있다.(그림설명 및 그림제공 : 서울대학교 약학대학 이봉진 교수)   © 특허뉴스

최근 포도상구균, 결핵균 등의 내성 문제를 극복할 수 있는 항생제 개발은 전 세계적으로 정체된 실정이다. 2020년 세계보건기구(WHO) 보고에 따르면 대부분의 신규 항생제들은 슈퍼박테리아에 취약하며, 새로 개발된 항생제들은 그람 음성 병원균을 주 대상으로 개발되었다.

따라서, 패혈증을 일으키는 항생제 내성 포도상구균이나 다제 항생제 내성 결핵균에 대한 신규 항생제의 개발이 시급한 실정에서, 국내 연구진이 패혈증을 일으키는 포도상구균 외 폐렴막대균, 탄저균, 결핵균의 자살 유도 작용을 밝혀 새로운 항생제 개발에 대한 단서를 제공했다.

한국연구재단은 서울대학교 이봉진 교수, 포항가속기연구소 이상재 박사, 제주대학교 김도희 교수, 덕성여자대학교 강성민 교수 공동 연구팀이 새로운 독소-항독소 단백질의 삼차원 구조를 규명 및 해석하여 독소 활성화를 통한 병원균 사멸 유도 원리를 확인, 이를 통해 항생제 내성 슈퍼박테리아를 박멸할 수 있는 차세대 약물 설계의 실마리를 제공했다고 9일 밝혔다.

연구팀은 그람 양성균인 포도상구균 유래의 독소단백질인 PemK와 독소-항독소 결합체 단백질인 PemIK의 삼차원 구조를 X선 회절을 이용하여 단백질 원자 배열을 분석하는 방법인 ‘X선-결정학법’을 이용해 해석에 성공했다.

이 과정에서 항독소단백질 PemI가 독소단백질 PemK의 일부 구조를 모방하는 독특한 작용을 이용하여 상호 결합함을 관찰했다.

또한, 생물리학 분석을 시행하여 독소단백질의 활성화 부위를 확인, 활성 유지를 통해 병원균의 단백질을 합성하는 유전정보가 담긴 핵산류인 ‘전령알엔에이(mRNA)’를 분해하는 것을 밝혔다.

이에 두 단백질의 강제적인 결합 방해를 통해 독소단백질 PemK가 지속적인 독소 활성능을 나타내게 함으로서 포도상구균, 폐렴막대균, 탄저균, 결핵균을 사멸시킬 수 있다고 밝혔다.

본 연구 결과를 통해 두 단백질 PemK와 PemI의 결합을 방해하는 물질을 설계할 수 있는 삼차원 구조정보를 밝혔으며, 병원균들이 스스로 자멸하게 유도할 수 있는 신개념 항생제 설계의 토대를 제시했다.

이봉진 교수는 “본 연구팀의 결과물을 활용하여 단백질 구조정보를 이용하여 신약 설계의 실마리를 찾아 약물을 찾는 방법인 ‘구조기반 약물 설계법’을 이용한 빠른 약물 개발을 가능하게 할 수 있다. 따라서, 슈퍼박테리아 중 빠른 대처가 필요한 메티실린 내성 황색포도상구균 뿐만 아니라 폐렴막대균, 탄저균, 결핵균에 대처할 수 있는 약물 설계의 실마리가 될 것”이라고 밝혔다.

연구팀은 전 세계에서 5개국만 보유하고 있는 포항 4세대 방사광가속기를 활용하여 실온 상태의 약물 결합 단백질 연구와 항생제 개발을 병행할 계획이다.

이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘뉴클레익 액시드 리서치(Nucleic Acids Research)’에 2월 10일 게재되었다.