▲ miRNA-29의 효과와 HIF1a 억제제·miRNA-29 병용 치료 전략 모식도 / (왼쪽) miRNA-29를(miRNA-29 발현시키는 아데노바이러스)를 지방조직 특이적 HIF1a 결핍 (HIF1aKO) 쥐의 지방조직에 투여 시 엔도트로핀 (ETP) 생성 및 섬유화 (Fibrosis), 염증반응 (Inflammation)이 감소함을 확인했다. (오른쪽) 저 산소 비만 지방조직 (Hypoxic Obese AT) 내 HIF1a 억제제와 miR-29의 조합을 사용하면 엔도트로핀 (Endotrophin)의 생성을 효율적으로 억제하고 섬유-염증 반응을 감소시켜 인슐린 감수성을 개선시킬 수 있음을 보여주는 개략도.(자료제공=UNIST)  © 특허뉴스

UNIST는 생명과학과 박지영 교수팀이 ‘마이크로리보핵산-29’(miRNA-29)라는 유전물질이 엔도트로핀 분비를 억제한다는 사실을 밝혀냈다고 7일 밝혔다. 이 유전물질이 엔도트로핀을 콜라겐으로부터 분리해내는 효소의 합성을 막는 원리다.

최근 대한당뇨병학회 발표 자료에 따르면 당뇨 진단 환자 중 절반 이상(53.2%)이 비만이다. 특히, 비만은 20~30대 젊은 당뇨 환자 급증의 원인으로도 지목되고 있다. 엔도트로핀은 비만과 당뇨 간의 연결고리로 알려진 물질인데, 이 엔도트로핀의 분비를 억제 할 수 있는 유전물질을 국내 연구진이 찾아냈다. 당뇨를 비롯한 비만 연관 질환을 근본적으로 치료할 단서를 제시한 연구로 주목받고 있다.

엔도트로핀은 세포를 둘러싼 제6형 콜라겐에서 잘려져 나온 신호전달물질이다. 지방세포 주변 환경을 변화시켜 염증을 일으키고 조직을 딱딱하게 섬유화 해 인슐린 저항성을 높이고 당뇨를 악화시키는 것으로 알려졌다. 박지영 교수가 지난 2012년 최초로 발견했다.

이번 연구에서 박 교수팀은 일반인과 비만인의 지방조직을 대조 분석해 엔도트로핀을 분리해내는 단백 분해 효소(MMPs)를 찾아내고, miRNA-29로 이 단백 분해 효소 합성 자체를 억제할 수 있음을 알아냈다. 또 HIF1a 단백질이 해당 단백 분해 효소와 제6형 콜라겐 합성을 촉진해 엔도트로핀 분비를 증가시킨다는 사실도 이번 연구로 처음 밝혀졌다. HIF1a는 암처럼 세포가 과다 증식해 산소가 부족한 환경일 때 합성되는 전사인자 단백질이다.

miRNA-29를 고지방식을 먹여 살찌운 쥐의 지방조직에 투여하자 대조군 쥐에 비해 세포의 염증, 섬유화, 인슐린 저항성이 크게 개선됐다. 특히, 지방조직에서 HIF1a 단백질을 합성하지 못하도록 유전자 변형된 쥐에서 그 효과가 더욱 뚜렷이 나타났다.

박 교수는 “이 실험결과는 HIF1a 억제제를 miRNA-29와 병용 투여하면 세포 독성은 억제하고 치료 효과를 높일 수 있음을 보여주는 결과”라며 “HIF1a 단백질을 표적 하는 약물 치료방식은 세포 독성 때문에 고용량 처방이 어렵다는 한계를 보완할 수 있다”고 설명했다.

박 교수는 이어 “이 같은 전략은 비만 연관 당뇨치료 뿐만 아니라, 엔도트로핀의 생성이 크게 증가한 상태인 간 섬유화, 간암, 유방암 등 다양한 염증성, 섬유화 질환의 치료에 다양하게 적용할 수 있을 것”이라고 덧붙였다.

이번 연구결과는 당뇨병의 생리학, 병태생리학 분야의 최상위 국제학술지인 ‘당뇨(Diabetes)’에 2월 15일 온라인 선공개 돼 정식 출판을 앞두고 있다.

박지영 교수팀은 이 결과를 기반으로 엔도트로핀 생성을 원천적으로 억제할 수 있는 혁신 신약 개발 연구를 진행하고 있다.

논문명은 MicroRNA-29 Ameliorates Fibro-Inflammation and Insulin Resistance in HIF1α-Deficient Obese Adipose Tissue by Inhibiting Endotrophin Generation 이다.